TROP2: Darmkrebs-Studie des DKFZ entdeckt Achillesferse metastasierender Tumorzellen
DKFZ-Forscher identifizieren TROP2 als Biomarker für aggressiven Darmkrebs – bereits zugelassene Medikamente wirksam im Labor. Phase-2/3-Studie läuft.
Darmkrebs ist in Deutschland eine der häufigsten Krebserkrankungen – und einer der tödlichsten, sobald er sich ausbreitet. Forschende des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und des Heidelberger Stammzellinstituts HI-STEM haben jetzt einen Angriffspunkt entdeckt, den die Medizin bisher übersehen hatte. In der Fachzeitschrift Nature berichten sie: Ein bestimmtes Protein auf der Oberfläche bestimmter Krebszellen – TROP2 – markiert genau die Zellen, die für Rückfälle, Metastasen und Therapieresistenz verantwortlich sind. Das Besondere: Medikamente, die dieses Protein gezielt angreifen, sind für andere Krebsarten bereits zugelassen. Eine klinische Studie läuft bereits.
Warum metastasierter Darmkrebs so schwer zu behandeln ist
In Deutschland erkranken jedes Jahr rund 57.000 Menschen neu an Darmkrebs. Für viele verläuft die Behandlung erfolgreich – sofern der Tumor früh entdeckt wird. Ist der Krebs jedoch bereits in andere Organe gestreut, sinken die Heilungschancen drastisch. Laut Robert Koch-Institut liegt die Fünf-Jahres-Überlebensrate beim metastasierten Darmkrebs (Stadium IV) bei etwa 15 Prozent.
Ein zentrales Problem ist die sogenannte zelluläre Plastizität: Krebszellen können ihren biologischen Zustand verändern, um Therapien zu umgehen und Resistenzen zu entwickeln. Das Heidelberger Forschungsteam um Studienleiter René Jackstadt wollte genau diese Eigenschaft verstehen – und entdeckte dabei eine unerwartete Schwachstelle.
Was TROP2 mit Metastasen zu tun hat
Das Protein TROP2 – vollständiger Name: Trophoblast Cell Surface Antigen 2 – war den Forschenden aus anderen Krebsarten bereits bekannt, zum Beispiel aus dem Brustkrebs, wo TROP2-gerichtete Therapien schon eingesetzt werden. In Darmkrebs galt das Protein bisher als wenig relevant. Die Analyse großer Patientenkohorten durch das DKFZ-Team änderte das Bild grundlegend.
Die Auswertung von Gensequenzierungsdaten vieler Patientinnen und Patienten zeigte: TROP2 sitzt vor allem auf jenen Tumorzellen, die im Labor Merkmale früher Darmstadien aufweisen – sogenannte fetale Zellzustände, die seit einigen Jahren als Schlüsselmechanismus für Metastasenbildung und Therapieresistenz gelten. Tumoren mit besonders hoher TROP2-Konzentration metastasierten häufiger, und betroffene Patientinnen und Patienten hatten ein deutlich erhöhtes Rückfallrisiko.
„TROP2 markiert spezifisch jene Darmkrebszellen, die am stärksten zur Metastasierung, zu Krankheitsrückfällen und zu einer schlechten Prognose beitragen", fasst Studienleiter Jackstadt laut DKFZ-Pressemitteilung zusammen.
Medikament, das bereits zugelassen ist, trifft genau diese Zellen
Der entscheidende Durchbruch: Die DKFZ-Forschenden testeten Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, die TROP2 auf Krebszellen als Eintrittspunkt nutzen, um einen Wirkstoff gezielt zu diesen Zellen zu schleusen. Solche Medikamente sind für Brustkrebs bereits zugelassen – für Darmkrebs wurden sie bisher nicht systematisch untersucht.
Das Team testete die Substanzen in Mini-Tumoren, die in der Kulturschale aus Darmkrebszellen einzelner Patientinnen und Patienten angezüchtet worden waren – sogenannte Organoide. Das Ergebnis: Tumoren mit hohem TROP2-Anteil sprachen besonders gut auf die Behandlung an. Im Tiermodell reduzierte die Therapie gezielt die gefährlichen TROP2-positiven Zellpopulationen und verlängerte das Überleben der Versuchstiere deutlich.
Kombination mit Chemotherapie erhöht die Wirkung
Eine weitere überraschende Entdeckung: Standardchemotherapien, die bei Darmkrebs eingesetzt werden, fördern die Entstehung von TROP2-exprimierenden Tumorzellen – kurz gesagt: die Chemotherapie schafft mehr Angriffspunkte für die TROP2-Therapie.
Das Forschungsteam testete daher eine Kombinationstherapie: erst Chemotherapie, die TROP2-positive Zellen verstärkt entstehen lässt, dann das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das diese Zellen gezielt eliminiert. Die Kombination war in Organoiden und im Mausmodell deutlich wirksamer als jede der beiden Therapien allein: Sie reduzierte sowohl das Tumorwachstum als auch die Metastasierung erheblich stärker als die Einzelbehandlungen.
„Wir haben hier erstmals für den Darmkrebs gezeigt, dass die Plastizität von Tumorzellen therapeutisch genutzt werden kann", sagt Jackstadt laut der DKFZ-Pressemitteilung.
Klinische Studie läuft bereits
Weil die TROP2-gerichteten Medikamente bereits für andere Krebsarten zugelassen sind, ließ sich die Lücke zwischen Labor und Klinik schnell schließen. Zusammen mit Ärztinnen und Ärzten der Universitätsklinik Heidelberg und des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg läuft bereits eine Phase-2/3-Studie, in der das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat gegen TROP2 bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs getestet wird.
Das bedeutet: Die Erkenntnisse aus dem Labor könnten für Betroffene deutlich schneller klinisch verfügbar werden als bei einer Wirkstoffentwicklung von Null. Die Studienergebnisse werden frühestens in einigen Jahren vorliegen; bis zu einer möglichen Zulassung für Darmkrebs ist weiterer Weg. Dennoch gilt die Studie als vielversprechend, weil das Sicherheitsprofil der Medikamente aus anderen Indikationen bereits bekannt ist.
Was das für Betroffene und ihre Angehörigen bedeutet
Für Menschen mit Darmkrebs – besonders im fortgeschrittenen Stadium – ist diese Nachricht Anlass zur vorsichtigen Hoffnung. Noch ist die TROP2-Therapie kein zugelassenes Standardverfahren für Darmkrebs. Wer an einer Studie teilnehmen möchte, kann sich beim NCT Heidelberg oder über die Deutsche Krebsgesellschaft über offene Studien informieren.
Unabhängig davon bleibt Früherkennung der wirksamste Schutz: Darmkrebsvorsorge durch Koloskopie ist ab 50 Jahren GKV-Leistung – ab 45 Jahren für Männer. Symptome wie anhaltende Stuhlveränderungen, Blut im Stuhl oder unerklärlicher Gewichtsverlust sollten immer ärztlich abgeklärt werden. Digitale Symptom-Checker wie Ada Health können helfen, Symptome einzuordnen und den Weg zur richtigen Fachkraft zu finden. Telekonsultationen bei spezialisierten Anbietern wie Kry oder TeleClinic ermöglichen einen schnellen Erstkontakt mit Ärztinnen und Ärzten. Einen Überblick über digitale Krebsvorsorge und Begleitung bietet bestes.com.
Häufige Fragen zur TROP2-Studie und Darmkrebs
Was ist TROP2 und warum ist der Marker wichtig?
TROP2 ist ein Protein auf der Oberfläche bestimmter Krebszellen. Beim Darmkrebs findet es sich vor allem auf Zellen, die besonders häufig Metastasen bilden und auf Therapien schlechter ansprechen. Diese Zellen zu identifizieren und gezielt zu eliminieren, ist das Ziel der neuen Therapieansätze.
Ist die TROP2-Therapie schon verfügbar?
Noch nicht als Standardbehandlung für Darmkrebs. Eine klinische Phase-2/3-Studie läuft am Universitätsklinikum Heidelberg. Für andere Krebsarten, etwa Brustkrebs, sind TROP2-gerichtete Medikamente bereits zugelassen. Die Studienergebnisse werden in einigen Jahren erwartet.
Wie wichtig ist Frühkennung bei Darmkrebs?
Entscheidend. Im Frühstadium liegt die Heilungsrate über 90 Prozent. Im metastasierten Stadium sind es rund 15 Prozent. Koloskopie-Vorsorge ist ab 45 (Männer) bzw. 50 Jahren GKV-Leistung und sollte unbedingt wahrgenommen werden.